Mercedes-Benz M-Class успешно прошёл все испытания Американского страхового института дорожной безопасности IIHS, в том числе и сокрушительный удар с 25-процентным перекрытием.
Немецкий кроссовер обеспечил хорошую защиту водителя в провальном для многих автомобилей фронтальном краш-тесте с 25-процентным перекрытием о жёсткий барьер. Кузов выдержал удар, допустив лишь незначительную деформацию, водительская подушка безопасности удержала голову манекена от контакта со стойкой, и только левая голень водителя подвержена травмам.
Наивысшие оценки M-Class получил также в четырёх других видах испытания: фронтальном ударе на скорости 64 км/ч с 40-процентным перекрытием о сминаемое препятствие, боковом ударе, имитации переворота и наезда сзади. Удивительно, но ни один автомобиль немецкой компании до сих пор не получал высшую оценку за безопасность, Mercedes-Benz M-Class стал первым автомобилем марки, получившим оценку Top Safety Pick+.